Im Herzen der Stadt dominiert Schloss Mannheim als markanter Barockbau; seit 1967 dient es vornehmlich als Sitz der Universität Mannheim und prägt die städtebauliche Anlage der Mannheimer Quadrate.
Der Bau steht an der höchsten Stelle des historischen Stadtgebiets und entstand auf den Überresten älterer Festungs- und Schlossanlagen, die seit dem frühen 17. Jahrhundert mehrfach zerstört und wiederaufgebaut wurden. Die Grundsteinlegung für den barocken Dreiflügelbau erfolgte 1720 in Anwesenheit des Hofes; in der Folge entwickelten sich mehrere Bauphasen, begleitet von immer wiederkehrenden Finanzierungsproblemen und gestaffelten Umbauten. Ursprünglich geplante figürliche Fassadendekore und eine durchgehende Balusterbekrönung wurden aus Kostengründen nur partiell umgesetzt.
Im Verlauf des 18. Jahrhunderts entstanden der repräsentative Mittelbau mit großzügigem Treppenhaus, der Rittersaal, eine eigene Schlosskirche mit Krypta sowie ein ausgedehnter Ostflügel, der Platz für Sammlungen, Schatzkammer, Hofbibliothek und Archive bot. Bedeutende Rokoko- und Barockausstattungen, darunter Deckengemälde und Reliefarbeiten, prägten das Hauptgeschoss; ein Großteil der bildkünstlerischen Ausstattung wurde von zeitgenössischen Barockmalern und Bildhauern geschaffen. Um 1760 galt der Bau weitgehend als vollendet.
Die Anlage aus langgezogenen Flügeln, Pavillons und einer Schlosskirche nutzt Buntsandstein und mineralische Lasuren; ihre Länge von fast 450 Metern und eine umbauten Fläche von rund sechs Hektar machen sie zu einem der größten Barockschlösser Europas, hinter Versailles rangierend. Ein gestalterisches Detail war die bewusste Fensteranzahl, die die Rangstellung des Hofes symbolisieren sollte. Die Ausrichtung des Ensembles bestimmt bis heute die rechteckige Blockstruktur der Innenstadt, die sogenannten Mannheimer Quadrate.
Nach wechselnder Nutzung als Residenz, Witwensitz und Verwaltungsbau wurde das Schloss im Zweiten Weltkrieg nahezu zerstört. Die Ruinen wurden in der Nachkriegszeit gesichert und in großem Umfang wiederaufgebaut; entscheidend für den Erhalt war die schrittweise Wiederherstellung seit Ende der 1940er Jahre, die Hauptrekonstruktionen fanden zwischen 1957 und 1964 statt. In den 1960er Jahren wurden zentrale Räume rekonstruiert, wobei Deckenbilder anhand historischer Fotografien nachgearbeitet wurden.
Heute beherbergen die Flügel der Anlage Universitätseinrichtungen, die Universitätsbibliothek und Teile der Justizverwaltung. In den rekonstruierten Repräsentationsräumen des Mittelbaus ist ein Schlossmuseum eingerichtet, das Teppiche, Möbel und Kunstgegenstände aus kurpfälzischer und badischer Zeit in historisch orientierten Rauminszenierungen zeigt. Im Zuge von Restaurierungen um 2005–2007 wurden Fassaden, Mansarddächer und Platzflächen rekonstruiert; seither wird die Diskussion über die Wiederherstellung weiterer barocker Elemente und der historischen Wachhäuschen fortgeführt.