Das erste Museum von Messina wurde 1806 auf Initiative von Carmelo La Farina gegründet, Mitglied der königlichen Akademie Peloritana und Vater des bekannteren Historikers Giuseppe. Im Jahr 1852 starb Carmelo La Farina, als das Museum bereits über zwei große Gemäldegalerien, einen Raum mit Bibliothek und verschiedenen Antiquitäten, zwei Skulpturensäle und Inschriften sowie ein reichhaltiges Kabinett für Naturgeschichte verfügte. Im Jahr 1880 wurde beschlossen, es in das große Kloster zu verlegen, das an die Kirche von San Gregorio angeschlossen war, und zu diesem Zweck wurden Renovierungsarbeiten begonnen. Das Erdbeben vom 28. Dezember 1908 zerstörte teilweise die Kirche, und die ausgestellten Fundstücke und alles, was von dem reichen künstlerischen und monumentalen Erbe von Messina übrig war, wurden in die Räumlichkeiten der ehemaligen Mellinghoff-Spinnerei und in das Gebiet des verbliebenen Konvents der Basilianer des Heiligen Erlösers der Griechen in der heutigen Viale della Libertà verbracht. Am 26. November 1914 wurde die ehemalige Spinnerei durch königliches Dekret zum Nationalmuseum, das 1916 verstaatlicht wurde. Im Jahr 1954 wurde es von der damaligen Direktorin Maria Accascina neu geordnet, und 1974 wurde der Plan für den Bau des neuen Museums von den Architekten Carlo Scarpa, aus Venedig, und Roberto Calandra, aus Messina, erstellt, der jedoch nicht umgesetzt wurde. Im Jahr 1976 wurde es zum Regionalmuseum erklärt und 1982 stellte die sizilianische Regionalversammlung die Finanzierung für die Planung und den Bau des neuen Museumskomplexes nach Plänen der Architekten Basile, Manganaro und De Fiore bereit. Im Jahr 1991 begann die Einrichtung, die bis heute besteht, unter der Leitung des Architekten Antonio Virgilio, der bis 2006 daran arbeitete. Am 9. Dezember 2016 wurde das Regionalmuseum von Messina in der Viale della Libertà offiziell eröffnet.
