Als Teil der Reiss-Engelhorn-Museen nimmt das Mannheimer Zeughaus eine bedeutende Rolle in der städtischen Museumslandschaft ein. Das Gebäude befindet sich im Quadrat C5 der Mannheimer Innenstadt.
Das Haus wurde 1777–1779 auf Auftrag des Kurfürsten Karl Theodor als Zeughaus für das pfälzische Heer errichtet; der Entwurf stammt von einem zeitgenössischen Architekten und Bildhauer. Es gilt als letzter großer Monumentalbau der kurfürstlichen Bauphase in Mannheim und dokumentiert den Übergang von Spätbarock zu Frühklassizismus. Später diente das Gebäude als Kaserne und wurde im 19. Jahrhundert zunehmend für zivile Zwecke genutzt.
1901 ging das Zeughaus in städtischen Besitz über; ab 1903 beherbergte es eine Gewerbehalle und das Leihamt, und bereits ab 1908 fand eine museale Nutzung statt. Ab 1925 war im Erdgeschoss das Museum für Natur- und Völkerkunde und Urgeschichte untergebracht. Im Zweiten Weltkrieg erlitt das Haus erhebliche Schäden; ab 1946 wurden provisorische Reparaturen durchgeführt, und ab 1949 stand wieder Ausstellungsfläche zur Verfügung. 1953 beschloss der Gemeinderat die Einrichtung eines neuen Museums im Zeughaus; mit Mitteln aus einer Stiftung wurde nach Sanierung 1957 das Reiss-Museum eröffnet.
1988 entstanden auf dem benachbarten Quadrat D5 Neubauten für archäologische sowie natur- und völkerkundliche Sammlungen, wodurch das Zeughaus Platz für theater- und musikgeschichtliche Bestände sowie weitere kunstgeschichtliche Sammlungen und eine Ausstellung zur Mannheimer Stadtgeschichte schuf. Nachdem der Stadtrat 2002 die umfassende Sanierung beschlossen hatte, begannen 2003 die Generalsanierung und museale Neukonzeption. Die Wiedereröffnung erfolgte am 24. Januar 2007 zum 400-jährigen Stadtjubiläum. Die Modernisierung kostete 17,32 Millionen Euro; auf rund 6000 Quadratmetern wurden modernste Museumstechnik, Medieninstallationen und neue Ausstellungskonzepte realisiert.